Ядерная медицина была бы невозможна без развития радиофармацевтики. О том, почему ПЭТ-исследования набирают популярность, а также о производстве и применении радиофармпрепаратов рассказывает руководитель направления радиохимии Клиники высоких технологий «Белоостров» Святослав Дмитриевич Бринкевич .
Ядерная медицина — это раздел клинической медицины, который основан на использовании открытых радионуклидных источников (водных растворов или суспензий радиоактивных соединений). Он подразделяется на радионуклидную диагностику и радионуклидную терапию. Лекарственным обеспечением ядерной медицины занимается радиофармацевтика — наука на стыке фармации и химии. Специалисты в этой области, радиофармацевты, отвечают за вопросы производства, контроля качества и разработки новых радиоактивных лекарственных средств или сокращенно — радиофармпрепаратов (РФЛП).
Любая диагностика выполняется с целью разобраться в природе и «поведении» патологического процесса и является главной подсказкой к тактике ведения пациента. В современной онкологии большое внимание уделяется развитию технологий лучевой визуализации, особенно их комбинации.
Павел Олегович Румянцев , заместитель главного врача по онкологии-радиологии Клиники высоких технологий «Белоостров», д.м.н., профессор
Что такое РФЛП?
РФЛП — это лекарственный препарат (как правило, для инъекционного применения), в составе которого находится один или несколько радионуклидов, которые при радиоактивном распаде испускают радиоактивные частицы. В зависимости от природы испускаемых частиц, РФЛП используются либо для диагностики, либо для лечения заболеваний человека.
Если при распаде радионуклида в составе РФЛП испускается фотон с энергией 100-400 кэВ, то такие фотоны практически без поглощения покидают тело человека и при этом эффективно регистрируются внешними детекторами излучений. Это используется для диагностики заболеваний методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ).
Некоторые протоно-избыточные радионуклиды способны при радиоактивном распаде испускать позитроны (антиэлектроны) — частички антиматерии с массой электрона, но противоположным (положительным) зарядом. В нашем материальном мире позитроны аннигилируют, то есть взаимоуничтожаются со своими «зеркальными братьями» — электронами. Уникальные свойства аннигиляционного излучения позволяют регистрировать распады позитрон-излучающих радионуклидов в организме человека с высокой эффективностью, поэтому позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) превосходит ОФЭКТ по чувствительности и разрешающей способности.
Для радионуклидной терапии используются РФЛП на основе альфа- и бета-излучающих изотопов. Эти высокоэнергетические частицы оказывают мощное радиационное воздействие (наиболее сильное — у альфа-частиц) в очаге накопления и прилегающих тканях, в результате чего опухолевые клетки погибают.
За доставку радионуклида в очаги патофизиологического процесса отвечает органическое вещество в составе РФЛП — вектор. Это, например, может быть аминокислота, пептид, антитело, компонент липидов, углевод или другое соединение. Очень часто в качестве носителей радионуклида выступают соединения, выполняющие важные функции в организме или похожие на них вещества, способные с легкостью включиться в процесс метаболизма в организме пациента. Радиоактивно меченое соединение в составе РФЛП обычно с помощью инъекции вводится в системный кровоток пациента и накапливается в определенных тканях в зависимости от природы вектора. Поэтому, правильно подобрав вектор, можно с высокой эффективностью доставить практически любой радионуклид в необходимый орган-мишень. Иногда для местного применения радиофармпрепарата, например, при терапии опухолей печени, заболеваний суставов или для поиска сторожевых лимфоузлов в качестве носителя радиоактивной метки используются коллоиды — растворы твердых частичек со строго контролируемым размером.
ПЭТ или ОФЭКТ?
В радионуклидной диагностике есть два похожих метода — ПЭТ и ОФЭКТ. Радионуклиды, которые используют для ПЭТ-диагностики, испускают позитрон (анти-электрон), а для ОФЭКТ исследований — фотон. Разрешающая способность и чувствительность ПЭТ выше, к тому же государством установлены более высокие тарифы на выполнение исследований методом ПЭТ в рамках ОМС. Поэтому за последнее десятилетие в клинической практике появились новые высокоспецифичные меченые соединения, активно развивалась сеть ПЭТ-центров в регионах. Тем не менее, у ОФЭКТ есть неоспоримое преимущество — высокая доступность исследований и большее территориальное покрытие. Дело в том, что для производства большинства РФЛП для ОФЭКТ не требуется сложный ускоритель или ядерный реактор, нужен лишь генератор технеция-99м — компактное устройство размером с небольшое ведерко, которое можно без труда привезти в подразделение радионуклидной диагностики в любом городе и на месте выполнить синтез препарата.
Применение РФЛП в радионуклидной диагностике
Диагностические возможности ядерной медицины почти безграничны. Можно изучить практически любой процесс обмена веществ, достаточно лишь подобрать правильное радиоактивно меченое соединение. Основная масса препаратов для диагностики (более 70%) применяется в онкологии, около 15-20% — в кардиологии, третьим крупным и быстрорастущим направлением является неврология, далее следуют эндокринология, ревматология, нефрология и др. Во время проведения радионуклидной диагностики благодаря радиоактивной метке врачи могут видеть, где накопился препарат — ведь гамма-излучение легко покидает биологические ткани. То есть возможно обнаружить аномалии в метаболизме и кровоснабжении различных органов и тканей, воспаление, а также выявить опухоль без биопсий и хирургических вмешательств для отбора биологических образцов. Причем чувствительность феноменальная: определить концентрацию меченого соединения в биологических тканях можно даже в нанограммовых и субнанограммовых количествах, которые не оказывают на человека химического или биологического воздействия.
На точность радионуклидной диагностики влияют, в первую очередь, правильность подбора РФЛП и его дозировки, которая будет зависеть от массы тела пациента, наличия сопутствующих заболеваний, специфики обмена веществ. В ходе исследования врач получает томограмму — трехмерное изображение распределения меченого соединения в организме или отдельном органе пациента, нанесенное на анатомическую картину. Информативность радионуклидного исследования во многом зависит и от квалификации врача, его умения интерпретировать томографические данные. Оборудование тоже имеет значение: чем выше разрешение томографа (ПЭТ или ОФЭКТ), тем лучше чувствительность и информативность томограммы, и, кроме того, можно снизить дозовую нагрузку на пациента.
Радиофармпрепараты также применяются и для терапии онкологических, эндокринологических, ревматологических и ряда других заболеваний человека.
О доступности и безопасности ядерной медицины
С учетом обозначенных возможностей ядерной медицины может создаться ложное впечатление, что РФЛП должны использоваться в каждом учреждения здравоохранения, вплоть до районной поликлиники, ведь стоят же там рентгеновские аппараты. Однако ядерная медицина по-прежнему остается скорее «эксклюзивной», и пациентам, особенно за пределами крупных городов, она малодоступна, и вот почему.
Во-первых, в случае с генерирующими источниками излучения (КТ, ангиографы, флюорографические и рентгеновские аппараты) все просто: после выключения аппаратуры вредный фактор сразу же исчезает. Поэтому намного проще обеспечить радиационную безопасность персонала и посетителей, исключена возможность случайного или умышленного выноса радиационно-опасных веществ. При работе с РФЛП, то есть открытыми радионуклидными источниками ионизирующего излучения, опасность облучения остается даже после окончания процедуры диагностики и лечения. Поэтому применение радиофармпрепаратов не только требует наличия специального оборудования и помещений, но и сопровождается огромным количеством ограничений со стороны контрольно-надзорных органов. По этой причине организовать подразделение ядерной медицины в лечебном учреждении гораздо сложнее, чем поставить рентгеновский аппарат или КТ. Несмотря на это, в последнее десятилетие в России наблюдается бум развития ПЭТ, радионуклидной терапии и в меньшей степени — ОФЭКТ. Появилось большое количество учреждений ядерной медицины в регионах, где есть возможность провести радионуклидную диагностику, а в крупных городах доступна и радионуклидная терапия.
Вторым фактором, который ограничивает использование методов ядерной медицины, является стремление оградить пациента от лучевой нагрузки. Применение РФЛП всегда сопряжено с воздействием на пациента ионизирующего излучения, что по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения считается вредным даже в ничтожных, едва измеримых дозах. Поэтому врачи стараются сначала обращаться к обычным методам диагностики и лечения, а к ядерной медицине прибегают лишь когда арсенал методов исчерпан или применение радиофармпрепаратов дает неоспоримое преимущество. На самом деле, опасность не такая большая, и при ПЭТ и ОФЭКТ исследованиях дозовая нагрузка на организм пациента непосредственно от радионуклида оказывается меньше, чем от рентгеновского излучения компьютерной томографии (КТ) во время этой же процедуры.
Чем меньше период полураспада радиоизотопа, тем меньше будет и дозовая нагрузка, потому что радиоактивная метка распадается в основном во время исследования. Именно поэтому в ПЭТ используются преимущественно ультра-короткоживущие радионуклиды с периодами полураспада от 2 до 110 минут. После проведения радионуклидной диагностики пациенту рекомендуют в течение суток воздержаться от контактов с детьми и беременными, чтобы исключить радиационное воздействие на эти чувствительные группы населения.
Как производятся РФЛП
Производство РФЛП начинается с получения радионуклида, ядерно-физические свойства и способ наработки которого зависят от цели использования — для терапии или для диагностики. Терапевтические радионуклиды часто получают с использованием ядерных реакторов, реже — генераторов, либо ускорителей частиц. Для наработки диагностических радионуклидов используют ускорители и генераторы, редко — ядерные реакторы. Полученный радионуклид вводится в состав органической молекулы для обеспечения целевой доставки в организме пациента, в результате получают радиоактивно меченые соединения. Некоторые радионуклиды по своей исходной химической формуле сразу подходят для применения в ядерной медицине, например, радиоактивный йод хорошо аккумулируется в щитовидной железе и без химической переработки, его сразу можно вводить в состав РФЛП. Но это скорее исключение, в большинстве случаев радионуклид подвергается химическим модификациям, и на его основе получаются либо металлокомплексные, либо органические соединения — активные субстанции РФЛП. После химического синтеза лекарственного соединения на основе радиоактивно меченого соединения и его фасовки по флаконам или шприцам для каждой партии проводится контроль качества.
Готовое к применению лекарственное средство передают в защитных контейнерах в отделение ядерной медицины вместе с документацией на партию. Вся процедура производства в значительной степени автоматизирована. Синтез выполняется дистанционно, в специальных фармацевтических шкафах-изоляторах машинами-синтезаторами под управлением компьютеров. Для защиты персонала от фотонного излучения используются специализированные радиофармацевтические изоляторы — «горячие шкафы», в которых происходит синтез, очистка и фасовка РФЛП. Они имеют толщину защитного слоя (свинца или эквивалента) от нескольких миллиметров при производстве препаратов для ОФЭКТ до 75-100 мм при производстве промышленных партий РФЛП для ПЭТ и радионуклидной терапии. Готовые лекарственные формы, расфасованные по шприцам или флаконам, выгружаются в защитных контейнерах — свинцовых или вольфрамовых. Для контроля качества химикам-аналитикам приходится вскрывать флакон и проводить ряд манипуляций руками, поэтому персонал работает быстро: для защиты от радиационного излучения важно минимизировать время контакта.
Для радионуклидной диагностики используют короткоживущие или ультра-короткоживущие радионуклиды, которые дают необходимое для исследования интенсивное излучение, при этом имеют короткий период полураспада: в течение нескольких часов они полностью распадаются в организме пациента, не представляя опасности для него или окружающих. Из-за высокой скорости распада диагностические препараты приходится делать непосредственно в клиниках, недалеко от места их применения. Иногда РФЛП доставляются специальным транспортом из мест централизованного производства в клиники, выпуск продукции осуществляется по заявкам, которые согласуются за 1-2 дня до отгрузки и строго под объем пациентов. Ведь если такое радиоактивное лекарственное соединение вовремя не доедет до пациента, то оно просто распадется и станет непригодным для выполнения исследования. Производство препаратов с ультра-короткоживущими радионуклидами занимает от 1 до 4 часов, включая наработку радионуклида ускорителем, синтез лекарственного соединения, фасовку и контроль качества.
Доставка РФЛП
В России существует эффективная сеть доставки РФЛП. Например, с производства в Подмосковье радиоактивные лекарственные препараты на основе 18 F доставляются специализированными автомобилями не только в Европейскую часть России, но и авиационным транспортом на Урал или Кузбасс. При этом РФЛП помещается в специальный радиационно-защитный транспортно-упаковочный контейнер, что позволяет использовать регулярные рейсы пассажирской или транспортной авиации.
На всех этапах транспортировки РФЛП от производителя до специализированного отделения ядерной медицины в клинике требуется точность, потому что любое промедление обернется потерей активности препарата и кому-то из пациентов может просто не хватить лекарственного средства.
У терапевтических радиофармпрепаратов, в отличие от диагностических, период полураспада исчисляется сутками, поэтому они в основном производятся централизованно на крупных радиофармацевтических заводах, в России их два — в Москве и Обнинске. Некоторые препараты завозятся из-за рубежа, например, из Норвегии или Польши. Часть терапевтических препаратов, в основе которых «хрупкие» белковые или пептидные векторы, очень чувствительны к воздействию излучения, поэтому их производят непосредственно в клиниках. Радиофармацевтическое производство в клиниках («in house») — сложная процедура, здесь требуется наличие собственного ускорителя, дорогостоящего радиофармацевтического оборудования для синтеза и контроля качества, а также высококвалифицированных инженеров, физиков, радиохимиков и радиофармацевтов.
О препаратах для диагностики
Наиболее массовым препаратом для ПЭТ-диагностики в России является 18 F-ФДГ (2-фтор-2-дезоксиглюкоза — химический аналог глюкозы, меченый радиоактивным фтором-18), примерно 80% всех ПЭТ-исследований проходит именно с этим препаратом. Чтобы опухоли росли, им необходима глюкоза для получения энергии, поэтому в них активно накапливается и ее радиоактивно меченый химический аналог. Помимо этого, 18 F-ФДГ активно применяется для выявления очагов воспаления, например, в кардиологии при диагностике протезного эндокардита. Однако ФДГ не позволяет выявить опухоль в головном мозге, где от природы потребляется очень много глюкозы, поэтому на помощь приходят препараты на основе радиоактивно меченых аминокислот, повышенное накопление которых сигнализирует об активном росте тканей — опухолей или их метастазов. Такими РФЛП являются 11 С-метионин (11 С-МЕТ) и 18 F-фторэтилтирозин (18 F-ФЭТ) — аналоги природных незаменимых аминокислот метионина и тирозина. Третья группа крайне востребованных препаратов используется для выявления метастазов рака простаты, т.н. ПСМА-связывающие РФЛП. ПСМА — это простат-специфический мембранный антиген — белок на поверхности клеток простаты, который в большом количестве синтезируется раковыми клетками. Наиболее известными в России препаратами такого типа являются 18 F-ПСМА-1007 и 68 Ga-ПСМА-11. Эти три группы РФЛП используются в более чем 95% исследований методом ПЭТ в нашей стране.
Для ОФЭКТ-исследований применяются РФЛП на основе 123 I и 67 Ga, а самый востребованный радионуклид — технеций-99m (99m Tс). На основе 99m Tс создано множество РФЛП для изучения кровоснабжения органов, выявления костных метастазов, количественной оценки работы почек, оценки активности щитовидной железы и выполнения других исследований. В последнее время появились и наборы для получения РФЛП, меченых 99m Tс, на основе ПСМА-связывающих векторов и для диагностики нейроэндокринных опухолей. Поэтому ОФЭКТ-диагностика по некоторым видам исследований вполне может заменить ПЭТ.
Статья опубликована в выпуске №22 корпоративного издания «Мой медицинский журнал».
Читать журнал
